ILLUMINATE试验的最终结果在AHA2007年会上公布。这项研究由于torcetrapib 组死亡和心血管事件发生率显著升高而于去年十二月被迫提前终止。这一研究结果在本次AHA年会上引起参会人员的巨大震惊，使得人们对CETP抑制剂类药物的疗效感到失望。

LLUMINATE试验随机分为两组：一组为单纯使用阿托伐他汀类药物，另一组为在阿托伐他汀类药物的基础上加服trocetrapib。试验前两组的总胆固醇分别为156.8，mg/dl和157.3mg/dl，HDL-c分别为48.6mg/dl和48.5mg/dl，TG分别为127mg/dl和128mg/dl。与单纯阿托伐他汀类药物治疗组相比合并用药组HDL-c升高了72.1%，LDL-c降低了24.9%，这样的调脂力度一定会令所有的临床医生兴奋不已，但研究的终点结果却让人沮丧不已，联合用药组较阿托伐他汀类药物治疗组，主要心脏事件（MACE）的危险度为1.25，全因死亡率的危险度为1.58，无论心脏性事件还是死亡率均明显增加，大大的出乎了人们的意料，因此伦理委员会决定提前终止临床试验。

悉尼心脏研究中心Dr. Philip Barter：期待其他CETP抑制剂的消息

有人担心CETP抑制剂所产生的HDL是无功能的。但是我们认为，担心是不必要的。ILLUMINATE试验的最新证据显示，在HDL水平明显升高的torcetrapib治疗组冠心病死亡及心肌梗死事件发生率明显下降，提示CEPT抑制剂对冠心病患者可能是有益的。ILLUMINATE IVUS研究也显示，torcetrapib治疗可以提高HDL水平从而延缓动脉粥样硬化斑块的进展。其他的体外研究也证实torcetrapib产生的HDL是有功能的。

ILLUMINATE试验结果表明，Torcetrapib能够增加醛固酮水平，这一发现是令人激动的，它提示部分RAAS系统被激活，这可能是导致其负性结果的原因。本次会议上由Merck公司提交的一项研究数据表明，torcetrapib对于血压和醛固酮的副作用并不是经由CETP来完成的。在小鼠中血压和醛固酮的水平在torcetrapib组是升高的，但anacetrapib（CETP抑制剂）组并不升高。其他的CETP抑制剂的在早期研究中并没有表现出对醛固酮的此种影响，这让我们看到了希望的曙光。

ILLUMINATE试验中，Torcetrapib使血清钾离子浓度降低，血清钠离子、碳酸氢钠以及醛固酮水平升高。进一步分析表明，该药不会引发感染和癌症，但会使患有癌症和感染的患者的死亡风险增加。除了增加醛固酮水平，这个药也会刺激皮质醇的增加，从而影响免疫系统。如果皮质醇水平确实也升高的话，要想解释我们的观察结果，我们还有很长的一段路要走。目前在这一点上仍仅仅是一种推测，我现在还没有时间去证实这个假设。

现在看来torcetrapib的毒性作用并不是由于其对胆固醇酯转运蛋白的抑制作用引起的，其他同类药物可能并不存在这一副作用。这类药物应该有潜力挽救更多人的生命。 

宾夕凡尼亚大学 Dr. Daniel Rader：作出结论为时尚早

Torcetrapib的脱靶效应（off-target effects）可能是ILLUMINATE研究中心血管事件和死亡事件增加的重要原因之一。但是，这很难解释非心源性死亡增加是由于CETP抑制作用还是torcetrapib的脱靶效应所导致。CETP抑制作用导致HDL中脂质和蛋白组分比例的改变。这些组分的改变是否会影响HDL在免疫和炎症方面的作用，从而增加了癌症和炎症的死亡率？另一种情况是，torcetrapib的脱靶效应可能会通过一种我们未知的机制引起死亡率的增加。仅凭目前的研究结果就全盘否定CETP抑制剂尚为时过早。



Duke 大学Dr. Robert Califf：药品研发需要改革

这一试验结果为我们敲响了警钟，我们应该更加严格的筛查药物的脱靶效应，我们需要更好的系统来尽可能实时评价大型临床试验结果，我们的药品研发需要改革。由于所有的药物都有脱靶效应导致的副作用进而影响临床结果，研究的重点应该放在试验结果上，而不是依赖替代终点（Surrogate endpoints）。临床试验的最后结论要看临床终点事件的发生率，而不是中间的替代终点。ILLUMINATE试验显示了torcetrapib优良的调血脂疗效，其临床终点却是临床终点事件的增加，值得我们思考。