作者：胡汉 吴成程
点评专家：高玉霞教授
既往研究表明，流感与急性心血管事件的发生密切相关，而接种流感疫苗能有效降低心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）患者的住院率、心力衰竭（heart failure，HF）急性加重的发生风险以及冬季死亡率。值得注意的是，疫苗接种后的免疫反应与接种者的年龄和患病状态有关。研究表明，HF患者接种标准剂量的流感疫苗后，抗体滴度显著低于健康人群，而使用高剂量的疫苗能显著提升HF患者抗体滴度水平。一项发表在JAMA的META分析表明，与标准剂量相比，接种高剂量的流感疫苗可使患者心血管（CV）事件的发生风险降低27%。尽管如此，由于相关证据有限，目前FDA仅推荐在年龄大于65岁的人群中使用高剂量流感疫苗，CVD的高风险人群是否应使用高剂量流感疫苗仍需进一步研究。
研究设计
INVESTED研究是一项多中心、随机、双盲的阳性对照临床试验，旨在探讨在CVD高风险人群中，与接种标准剂量的流感疫苗相比，接种高剂量流感疫苗对患者临床结局的影响。入选标准包括以下两点：①近一年内发生过心肌梗死（myocardial infarction，MI）或近两年内有HF住院史；②伴有以下危险因素≥1：年龄＞65岁，左心室射血分数（LVEF）＜40%，糖尿病，体重指数（BMI）＞30 kg/m2，肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/min/1.73 m2，缺血性脑卒中，外周血管性疾病，既往MI史，既往HF住院史。主要排除标准包括鸡蛋或疫苗过敏、格林-巴利综合征、急性感染或发烧以及预期寿命＜9个月等。入选患者按照1:1随机分配到流感疫苗高剂量（high dose，HD）组和标准剂量（standard dose，SD）组，HD组接种高剂量三价流感疫苗，SD组接种标准剂量四价流感疫苗。患者入组后可在下一年继续登记接种相同的疫苗，2016~2019年，HD组和SD组各纳入患者2630人。主要终点为每个流感季节内发生全因死亡或CV/肺部疾病住院，次要终点主要包括CV/肺部疾病住院或全因死亡、CV死亡或住院以及所有流感季节中的CV/肺部疾病住院和全因死亡。
图1. 研究设计
研究结果
图2.两组患者基线资料比较
HD组和SD组主要终点事件(全因死亡或CV/肺部疾病住院)的发生风险相近似，差异无统计学意义（HR=1.06，95%CI：0.97~1.17；P=0.21）。
图3.两组患者主要终点事件发生风险比较（Kaplan-Meier曲线分析）
在次要终点上，两组患者每个流感季节中的CV死亡或住院（P=0.16）、所有流感季节中的首次CV/肺部疾病住院和全因死亡（P=0.24）、全因死亡（P=0.96）以及所有流感季节中的CV/肺部疾病住院和全因死亡（P=0.44）的发生风险相近似，差异均无统计学意义。
图4.两组患者主要终点和次要终点发生风险比较
纳入接种时间、患者入组情况（MI或HF）、年龄、性别以及种族等因素进行亚组分析，两组主要终点事件的发生风险在各亚组中差异均无统计学意义。
图5.亚组分析
在疫苗接种的不良反应上，HD组接种部位疼痛（P＜0.001）、肿胀（P＜0.001）以及肌痛（P=0.007）的发生率显著高于SD组，差异具有统计学意义；而在接种部位出现红疹、发烧、整体不适、头痛或严重不良反应的发生率上，两组差异无统计学意义。
图6.两组疫苗接种不良反应发生率比较
研究结论
予CVD高风险人群接种高剂量的流感疫苗在主要终点（全因死亡或CV/肺部疾病住院）上并不优于标准剂量的三价疫苗。此外，高剂量组和标准剂量相比，无论是意向性分析还是亚组分析，两组在次要终点上差异均无统计学意义，而高剂量组疫苗接种相关不良反应发生率略高于标准剂量组。两组患者因流感住院的事件数均较少，且差异无统计学意义。
专家点评
由于流感病毒具有基因易发生变异和宿主多样性的特点，新型变异毒株不断出现，并在人群中广泛传播，世界各地流感的患病率和死亡率常年居高不下。早在20世纪30年代初，便有学者提出季节性流感与心血管疾病死亡率的上升有关。近期一项发表在NEJM的研究表明，流感病毒感染与MI发生风险的增加密切相关。已有许多理论机制支持二者潜在的因果关系，其一，流感可使机体代谢需求增加，伴随的低氧血症可使机体交感兴奋性上升、容量负荷增加以及发生心律失常等；其二，如流感可引起体内促炎因子的水平上升，进而引起心肌细胞坏死、心肌损伤和心肌炎等。
近期研究表明，流感疫苗接种可降低CVD高风险人群CV事件的发生风险，但疫苗接种后的免疫反应受到接种者的年龄以及患病状态的影响。有研究表明，在年龄大于65岁以上的受试者中，与标准剂量组相比，接种高剂量疫苗的受试者流感发生风险降低24%，而接种高剂量流感疫苗是否能给CVD高风险人群带来更大的获益尚不明确，本研究在此背景下应时而生。该研究表明，CVD高风险患者接种高剂量的流感疫苗在研究主要和次要终点上并不优于标准剂量的三价疫苗，并且两组患者在流感住院的发生率上差异无统计学意义。由于该研究未设置安慰剂对照组，因此无法证实流感疫苗接种是否能真实有效地降低CVD高风险人群终点事件的发生风险。此外，与三价疫苗相比，对照组接种的四价流感疫苗覆盖更广谱的病毒种类，可能对该研究的结果造成偏倚。总之，INVESTED研究填补了相关领域的知识空白，其结果对相关指南具有重要的现实指导意义。
专家简介
高玉霞 天津医科大学总医院主任医师，博士研究生导师。天津医师协会心力衰竭专业委员会常务委员，天津心脏学会女性健康专业委员会常委兼秘书长，天津医药学协会心血管专业委员会委员，天津医科大学总医院国家药物临床试验机构心血管内科专业委员。主要从事心血管内科的临床医疗、教学和科研工作。擅长疑难心血管疾病的诊断和治疗，尤其是冠心病及冠脉介入治疗、心律失常及术前和术后管理、高血压、心力衰竭及调脂治疗等。主持并参与科研课题5项，其中主持并完成国家自然科学基金面上项目1项，参与天津市科技项目3项，天津市教委科技项目1项。曾获天津医科大学科技成果二等奖1项。发表学术论文40余篇，其中以第一作者或通讯作者发表被SCI收录论文8篇。
吴成程 天津医科大学总医院心内科主治医师，医学硕士
胡汉 天津医科大学总医院心内科研究生在读